36氪获悉，一氧化氮（NO）气体疗法平台型企业诺令生物已于2022年完成上亿元B+轮融资，由基石资本领投，金圆股份和建元天华跟投，老股东礼来亚洲和本草资本持续加注。目前，诺令生物亦有计划启动新一轮融资，开展相关临床研究与市场推广。
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诺令生物成立于2018年，公司总部位于江苏南京江北新区，是国内最早开展NO气体疗法研究的企业之一。公司有多条在研管线，其中主研产品是自主研发的无钢瓶便携式NO吸入治疗仪“INOwill”系列，已于2022年获批中国国家药监局（NMPA）三类医疗器械注册证，成为国内首台便携式NO吸入治疗仪，弥补了国内临床市场空白。
另外，公司也进军了诊断领域，其子公司诺什生物自主研发的基于相变传感技术的新一代呼出气一氧化氮（FeNO）检测仪“Reslink”也于2022年取得了医疗器械注册证和生产许可证，用于呼吸道疾病的辅助诊断与用药监测。基于上述两款产品，公司于2022年开启了商业化的元年；预计未来3年将有6款产品获批，收入复合增长率能达到120%。
以三类核心技术为基础
说到NO，想必大部分人都很疑惑：它为什么能成为一种治疗手段？在回答这个问题之前，我们要先知道何为气体信号分子。这是一类能够自由穿透细胞膜、具有特定生理学功能和作用靶点、由酶促反应生成、受体内代谢途径调控的内源性气体分子，它们广泛存在于人体中，具有重要的生理学和病理生理学作用，例如调节血管扩张、细胞凋亡、炎症反应等。而且其副产物几乎没有副作用，这也让气体治疗成为一种安全有效的临床应用。
NO是首个被发现参与细胞信号传导的内源性气体分子。Robert F. Furchgott等三名美国科学家就曾因发现NO气体分子扩张血管的机制而获得1998年诺贝尔生理学或医学奖。也因此，NO气体疗法被业内誉为“诺奖级”技术。
即便如此，NO气体疗法也依旧称得上是一个略显“冷门”的赛道：大众认知度很低，且目前应用的适应症并不十分广泛。但诺令生物CEO毛雯告诉36氪，真正进入这一领域之后，发现并不尽然。
在谈及创业契机时，毛雯表示，这是“必然”和“偶然”的结合：前者来自于个人要长期深耕生物医药领域的决心，以及对“从0到1”创业的狂热；后者则是和公司CSO秦玉博士的偶然结识，秦博士的技术“让人耳目一新”，加上应用的方向还是临床空白。
这个“耳目一新”的技术主要是电化学催化技术，它为一氧化氮的即时发生和缓释奠定了基础。但这只是其一，毛雯介绍道，目前公司积累了三方面比较“扎实”的技术：即时发生、缓释控制、气体传感，三者相辅相成。
诺令生物的一氧化氮（NO）分子技术平台NOGMT
要实现NO的实时产生其实有很多种路径，典型有电化学催化法、裂解还原法、空气电弧放电法等。但毛雯表示，各种路径均有其需要克服的技术难点与风险点，核心是要结合应用场景来选择，以诺令生物首推的便携式NO吸入治疗仪为例来看，因为是在临床上做即时吸入使用，且主要用于危急重症，一定要确保安全性。
“测试多种路径方法后，我们最终为NO吸入治疗仪选取了专利技术壁垒更高的电化学催化法，一氧化氮是此法反应后唯一的气体产物，可充分保证气体的高纯度和高安全性，即时反应也更加可控。未来切入到气体外用或家用等场景，需要更多考虑便捷性、经济性等因素时，也不排除会采用其它技术。”
在气体缓释控制方面，毛雯表示，这主要涉及到材料学相关的技术，公司目前能根据不同场景的需求找到不同的基质材料，进而开展各类反应，无论是酶促反应还是普通的化学合成；在气体传感技术上，目前公司的整套传感技术均可实现自研自产，精度能够达到PPB（1/10亿）级别，以确保能精准控制气体分子传感检测的量度。截至目前，围绕上述这三类技术，公司已申请了60多项专利。
诺令生物 INOwill N200
不止于肺动脉高压
据介绍，目前上述“便携式NO治疗仪”率先切入的是小儿（含新生儿）及成人肺动脉高压治疗的刚需场景。
肺动脉高压是一种恶性程度高、目前仍无法根治的肺血管疾病，伴有呼吸困难、气短、憋气、咳血等常见症状，病人非常痛苦。最开始，该疾病确诊后平均寿命短于三年，被称为“心血管疾病中的癌症”。近二十年来，多种口服和注射的靶向药的上市，一定程度提高了患者存活率。但针对新生儿持续肺动脉高压，临床上一直缺乏有该明确患者群的靶向药，给临床的治疗造成了极大的不便和困难。
肺动脉高压既罕见又不罕见：原发性肺动脉高压相对罕见，而继发性肺动脉高压常常作为各类原发重症疾病的伴随症状，是内科、外科、妇科、儿科、风湿科、呼吸科、心脏科、血液科、老年科都能碰到的疾病。据中华慈善总会估算，我国约有1200万不同类型、不同严重程度的肺动脉高压患者，临床需求明确。
NO吸入治疗丰富了新生儿肺动脉高压的治疗手段。早在1999年，美国FDA就批准吸入NO在新生儿持续性肺动脉高压及低氧性呼吸衰竭救治中的应用——依托于钢瓶装医用级NO气体药物以及配套使用的一氧化氮流量控制仪；如今，各类ICU重要的急救方式已经离不开NO吸入，临床场景包括了新生儿持续性肺动脉高压、低氧呼吸衰竭等的急重症救治，还有成人围手术期的肺动脉高压、顽固性低氧、肺动脉高压危象、急性右心衰等等。
那诺令生物的产品有何特殊之处呢？毛雯解释到，传统的这些救治场景都是使用一氧化氮的气体钢瓶，需要配合复杂的给药系统来调节监测气体的浓度，便利性、安全性以及经济性等方面存在缺陷，还存在显著的合规风险——目前在国内使用的NO钢瓶主要是工业级的产品，国家还未出台相关标准和规范。而诺令生物的产品且从便捷、可控、安全、合规等层面弥补了上述痛点。
诺令生物 实验室
据悉，截至目前，已经有超过一百家医院使用了诺令生物INOwill一氧化氮治疗仪，总使用时间达到几十万小时，挽救了数以千计的患者。
在这些场景之外，诺令生物也同步开展了超过6项的临床课题研究，探索NO在其它疾病领域的治疗潜力，譬如慢性阻塞性肺病、难治性低氧血症、新生儿肺发育不良、肺纤维化、高原性肺水肿等，并探索家用化设备的研发和出海业务，场景逐步从重疾到慢病，再过渡到家用。
作为一个定性为“国内首款”的三类治疗性器械，“甚至于一种新的治疗理念”，诺令生物的INOwill N200系列还有很长的路要走。毛雯介绍道，鉴于海外已有类似产品获批——美国FDA在2019年首次批准了一款NO气体即时发生治疗产品Vero Genosyl，且这类疗法比较成熟，在美国、欧洲、澳大利亚等国家或地区均已写进临床指南，诺令生物设计了独特的实验方法并推动行业建立检验标准。
在设备研发能力基础上，诺令生物目前也在重点开展市场推广工作。毛雯坦言，NO气体疗法的普及度还不够，“公司曾做过一次市场调研发现，在三甲医院尤其是头部医院，在新生儿科室无其他用药或者方法时，NO吸入疗法的覆盖率能达到六、七成；但再往下走，到二级医院及以下医院，‘很少有医生了解NO疗法’，作为创新技术研发企业，诺令还要承担非常多的临床教育工作。”
最后介绍一下公司核心团队，创始人兼CEO毛雯本科毕业于北京大学生物学专业、美国南加州大学生物博士，曾担任6年的雅培美国总部高管，还曾担任达沃斯世界经济论坛中华区精准医疗负责人；CTO张煜彦浙江大学本科、天津大学硕士，曾在GE医疗担任了13年研发高管，负责全球呼麻管线产品研发，也曾任恒瑞研发总监，带领开发中国第一台ECMO；CSO秦玉本科毕业于南京大学化学专业，美国奥本大学化学博士，曾在中国人民大学、南京大学、密歇根大学开展研究教学工作，长期致力于传感材料、NO缓释材料和发生技术的研究。截至2023年6月全公司规模达130余人，其中研发人员占比56.45%， 其中硕士及博士占比34.29%，多学科人才全面齐备。